引言：
阿尔茨海默病（AD）和血管性痴呆（VD）是痴呆的两个最常见的亚型。
贫血是脑部缺氧的一个常见原因，其发病率随年龄增长而增加，横断面研究表明红细胞百分比（HCT）和平均血红蛋白浓度（MCHC）在认知障碍患者中存在异常，纵向研究显示红细胞计数（RBC）、血红蛋白（HGB）、红细胞分布宽度（RDW）等指标的该表与认知障碍和痴呆有关。
此外，人们发现在病理情况下，血脑屏障的通透性和免疫细胞的浸润可能通过氧化应激、线粒体功能障碍和细胞周期功能障碍而导致神经退行性疾病，比如包括中性粒细胞在内的固有免疫标志物的增加与较高的痴呆风险有关，而包括淋巴细胞在内的适应性免疫标志物的增加反而对痴呆有保护作用。
不仅如此，血小板在AD中的激活是有据可查的，血小板、内皮细胞和白细胞之间的相互作用可能会刺激促炎症细胞因子的分泌，造成脑血管损伤，导致痴呆症的发生。然而，这些血细胞指数是否能够作为痴呆症的预测指标仍然未知。
为了解决这一问题，来自复旦大学附属华山医院神经科郁金泰团队在Alzheimer’s Dementia杂志上发表了一篇题为“Associations of blood cell indices and anemia with risk of incident dementia: A prospective cohort study of 313,448 participants”的文章，他们利用UKB数据库中313,448名参与者的数据，全面探讨血细胞指数和痴呆症发病之间的关联，并利用孟德尔随机化（MR）分析来确定因果关系，探究不同指数对大脑结构的影响以研究其潜在机制。
经过筛选，UKB数据库的313448名无痴呆个体被纳入主要分析，在平均9.03年的队列随访时间里，6833名个体患上痴呆症，其中2109人为AD，1155人为VD。
研究者随即通过COX模型分析29个血细胞指标与发生痴呆的关联，其中 7个与AD相关，14个与VD相关。
具体而言，在RBC类别中，RBC、HGB、HCT和MCHC水平下降与较高的痴呆症发病率有关，反映红细胞异质性的RDW也与痴呆风险呈正相关。从图3中可以观察到MCV和HCT与痴呆发生率存在U型关系。在不成熟的RBC分类中，网织红细胞相关参数如MRV（平均网织红细胞体积）和IRF（未成熟网织红细胞百分比）等的水平增加也与痴呆风险增高显著相关。
在白细胞类别中，嗜碱性细胞、中心粒细胞的计数和百分比的增加与升高的痴呆风险相关，而嗜酸性细胞、单核细胞和淋巴细胞百分比的增加显示对痴呆发生具有保护作用。在血小板指数中，痴呆发病率与PCT（血小板容积比）和MPV（平均血小板容积）之间有显著关联，呈U型。
此外，研究者还发现MCHC和RDW与痴呆症的关联在年轻参与者中更强；嗜酸细胞百分比在男性中更强，IRF在APOEε4携带者中更强，而HCT、RDW、MRV、淋巴细胞百分比、中性粒细胞计数、中性粒细胞百分比和贫血在APOEε4非携带者中更强。
在纵向分析中，HGB每增加一个标准差与发生痴呆症的风险降低11%有关，研究者进一步把HGB划分为5个水平组别：1）最低5%（<12.34g/dL）；2）最低5%至25%（12.34-13.40g/dL）；3）中间（13.40-15.03g/dL）；4）最高5%至25%（15.03-16.20g/dL）；5）最高5%（>16.20g/dL）。分析显示，与中间组相比，最低5%组和最低5%至25%组的痴呆风险增加，而最高5%至25%组则降低。HGB与痴呆症存在明显的非线性关系。曲线显示，当HGB低于14.2g/dL或高于17.8g/dL时，痴呆风险会升高。当应用WHO贫血标准时，与无贫血者相比，贫血者在模型I中显示出56%的痴呆发病风险，在模型II中显示出32%的风险。此外，他们还研究了三种贫血亚型与痴呆症风险之间的关联，结果显示无论贫血是由铁、维生素B12还是叶酸等营养物质的缺乏引起的，贫血与痴呆症发病率之间都有明显的关联。
接下来，作者利用双样本孟德尔随机化分析来研究血细胞指数与痴呆发病率之间的因果关系。结果显示HGB和RDW对AD有显着影响。经过Bonferroni校正后，可以观察到HGB与几个大脑区域之间存在显着关联，包括内侧眶额皮质（左半球，PHGB=0.04），外侧眶额皮质（左半球，PHGB=0.02，右半球，PHGB=0.03）的体积，中颞叶皮层（左半球，PHGB=0.02）和苍白球（左半球，PHGB=0.001，右半球，PHGB<0.001），以及大部分白质束。此外，他们还观察到其他血细胞指标与贫血与痴呆相关大脑区域之间存在显着关联。值得注意的是，血细胞指数与血管丰富的大脑区域之间存在很强的关联，包括内囊和放射冠的MD（平均弥散率）和FA（各向异性分数）值，以及杏仁核、苍白球和伏隔核等基底神经节区域的体积区域。
这项工作证明贫血与全因性痴呆的风险增高56%有关，血细胞百分比、平均红细胞体积、血小板标准和平均血小板体积与痴呆症风险呈U型关系，而血红蛋白和红细胞分布宽度与AD风险可能有因果关系，血红蛋白和贫血与大脑结构的改变有关。
这项工作的研究重点和分析方法不同于以往的研究，具有以下优势：
①这项研究是纵向的，具有样本量大、随访时间长、协变量的广泛测量等优势；
②这项研究首次彻底检查了血细胞指数与痴呆症之间的关联，这为缺氧、外周免疫功能障碍和血小板激活在痴呆症发作和进展中的作用提供了新的思路；
③通过MR分析提供了HGB和RDW与AD之间因果关系的主要证据；
④UKB中可用的大脑成像数据使人们能够探索由大脑结构改变驱动的潜在机制。
①大多数UKB参与者是欧洲人，因此限制了研究结果的普遍性；
②来自UKB的参与者相对年轻、健康且受过良好教育，因此贫血发生率低于之前报告的队列。
总体来看，迄今为止，这是第一项以人群为基础的旨在调查血细胞指标和贫血与痴呆症发病率之间的关联的前瞻性研究，研究结果对于痴呆症的病因学、检测和预防都具有重要意义，通过在晚年进行全血细胞计数等定期血液检查，可以监测和纠正血细胞异常，这在大规模筛查中尤其有用。
在未来，还需要进一步的研究来解决病理机制并探索针对痴呆症的血细胞靶向干预效果。
【1】 Qiang YX, Deng YT, Zhang YR, Wang HF, Zhang W, Dong Q, Feng JF, Cheng W, Yu JT. Associations of blood cell indices and anemia with risk of incident dementia: A prospective cohort study of 313,448 participants. Alzheimers Dement. 2023 Sep;19(9):3965-3976. doi: 10.1002/alz.13088. Epub 2023 Apr 26. PMID: 37102212.
